السايتوكينات هي كلمة اغريقية تتكون من (cyto) والتي تعني الخلية Cell و ( kines-) تعني حركة Movement أي تعني المحركات الخلوية اشارة للجزيئات البروتينية التي تفرز من خلايا متعددة وتفصل الى جزيئات الاشارة التي تستخدم في التواصل الداخل الخلوي ، والسيتوكينات يمكن تصنيفها الى بروتينات Proteins ، او بروتينات سكرية Glycoproteins)  ⁽¹⁾، تعد السايتوكينات عائلة كبيرة من البروتينات تكون منخفضة الوزن الجزيئي اذ يبلغ( 20-30) كيلو دالتون  التي تتواجد بين الخلايا المناعية في التفاعلات الخلوية ، لا يمكنها عبور غشاء الخلية الى السايتوبلازم وتعمل السيتوكينات بوجود المستقبلات الخاصة بها ، وهي عبارة عن اشارات كيميائية تكون شبيه بالنواقل العصبية تكون مهمة في الاشارات الخلوية كما في الاشارات في الخلايا الغدية paracrine endocrine autocrine⁽²⁾. تعرف السايتوكينات على انها مجموعة  كبيرة من البروتينات Proteins أو الببتيدات Peptides أو البروتينات السكريةGlycoprotein   والتي تفرزها خلايا معينة في الجهاز المناعي، ، اذ يتم إنتاجها في جميع أنحاء الجسم بواسطة خلايا من أصل جيني متنوع، وان السيتوكين هو أسم عام, اذ يتم تحديد الأسماء الأخرى بناء على وظيفتها المفترضة، أو خلية الإفراز، أو هدف العمل , يمكن الإشارة الى السيتوكينات التي تصنعها الخلايا الليمفاوية على أنها لمفوكينات lymphokines ، وتعرف العديد من اللمفوكينات أيضا باسم أنترلوكينات  Interleukin –IL، اذ لا تقوم بإفرازها كريات الدم البيض فحسب، بل أنها أيضاً قادرة على التأثير على الاستجابات الخلوية لكريات الدم البيض، ويوجد هناك خمسة أنواع من السيتوكينات هي:(انترفيرون ,Interferon انترلوكين Interleukin  ,معامل تحفير مستعمرة الخلايا cell colony stimulating factor ,عامل نخر الورم ,الكيموكينات  Chemokines ) ⁽³⁾.

    ان عمل السايتوكينات بشكل عام متشعب ، اذ تمتلك القابلية لتحفيز نمو وتمايز الخلايا Cell growth and differentiation ،الالتهابinflammation ، موت الخلايا المبرمج Apoptosis والاصلاح reforming ، والانجذاب الكيميائي chemical attraction ⁽⁴⁾. 

  يمكن تصنيف السايتوكينات حسب تأثيرها للاستجابة في الالتهابات الى : السايتوكينات قبل الالتهاب pro-inflammatory cytokine   والتي تتوسط فعل الخلايا البيض المتعددة والتي تعمل بدورها كجاذبات كيمياوية ⁽⁵⁾ , والسيتوكينات ضد الالتهابات Anti-inflammatory cytokine  والتي تعمل ضد الالتهاب  ويكون تأثيرها واضح في تثبيط انتاج الحركيات الخلوية قبل الالتهاب او مواجهة تأثيرها وذلك بتقليل التعبير الجيني لعامل نخر الورم والانترلوكين الأول والحركيات الكيمياوية Chemokines ⁽⁶⁾.

هي بروتينات تحفز جهاز المناعة Immune system في الجسم ليقوم بعمله في مقاومة الالتهابات ، تتكون انترلوكينات الجسم في خلايا كريات الدم البيضاء وهي الخلايا التي تعمل على تدمير البكتريا الضارة والاجسام الأخرى الضارة التي تدخل الجسم ، مصطلح انترلوكين مشتق من كلمتين(Inter-) والتي تعني ارتباطاً داخلياً و(Leukin) تعني البروتينات البيضاء التي تفرز من الخلايا البيضاء للدم وتعمل عليها.تنظم الإنترلوكينات نمو الخلايا والتمايز والحركة، وهي مهمة بشكل خاص في تحفيز الاستجابات المناعية مثل الالتهابات ⁽⁷⁾.

الانترلوكينات(IL) هي نوع من السيتوكينات كان يعتقد في البداية أنه يتم انتاجها بواسطة الكريات البيض وحدها ولكن تم اكتشاف فيما بعد  بان يتم انتاجها عن طريق عدد من خلايا الجسم الأخرى. تعمل الأنترلوكينات سوية و تحدث سلسلة من ردود الأفعال التي من شأنها أن تسلح الخلايا البيضاء leukocyte  في الجسم ضد الجروح والمرض ودخول البكتريا حيث تقوم الخلايا البيضاء بالكشف عن توافر البكتريا في موقع الأصابة وبعدها تقوم هذه الخلايا بأطلاق أنترلوكين-2 وهو بدوره يعطي أشارة لخلايا دم بيضاء أخرى تدعى الخلايا التائية T- cells التي بدورها تقوم بأطلاق أنترلوكين-2 والكيميائيات المشابهة مثل أنترلوكين-7 التي تحفز مختلف خلايا الجهاز

المناعي للدفاع عن الجسم ^(8).

هو احد البروتينات الالتهابية الحادة، والتي تحدث عند حدوث عدوى أو التهاب اذ يتم تصنيعه او انتاجه في الخلايا الكبدية Hepatic Cells  ، اضافة الى العديد من الخلايا ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية Lymphocytes  والخلايا البطانية   والبلعمية  وخلايا العضلات الملساء Smooth Muscle Cells  والخلايا وهو من بروتينات الطور الحاد ⁽⁹⁾.

 يعد انترلوكين 6 من السايتوكينات المؤيدة للالتهاب  وينتج من قبل انواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية B Lymphocytes- ، والخلايا اللمفاوية التائية T-lymphocytes ، والخلايا الضامة Macrophages  ، والوحيدات ، ، والخلايا البدينة Mast Cells، وغيرها من الخلايا غير اللمفاوية مثل الخلايا الليفية Fibroblasts  ، والخلايا البطانيةEndothelial cells  ، والخلايا الكيراتينية Keratinocytes، والخلايا السرطانية Cancer Cells  ⁽¹⁰⁾. 

يقوم  IL6 باستهداف الخلايا التي تحتوي على  سطوحها مستقبلات خاصة اذ يتم ارتباط سلسلة الفا الى المستقبل الغشائي الانترليوكين (IL-6Rα) مما يؤدي الى اطلاق مركبات هذه المركبات تعمل على  تحفيز اشارة المستقبل البروتين الكاربوهيدراتي 130 Glycoprotein 130 (gp130)  ⁽¹¹⁾. ويعمل IL-6 على تنشيط كريات الدم البيضاء بصورة مباشرة مما يؤدي الى توجيه الاستجابة المناعية وكذلك يعمل على تحفيز انتاج بروتين الطور الحاد عن طريق الخلايا الكبدية  وهذا يؤدي الى تعزيز تكاثر خلايا T وتمايز خلايا B وابقائها على قيد الحياة وكذلك يعمل على انتاج البروتينات المناعية ا تسمى الكلوبيولينات المناعيةIgA ,IgG) ,,  (IgM  ((Ig :immunoglobulin . طريق تحفيز خلايا البلازما اضافة الى ذلك يعمل على تعزيز انتاج انترلوكينات اخرى مثل IL-2 وIL-17   ⁽¹²⁾ وتعزيز محفزات الحساسية و الشكل  يمثل ملخص لاهم الوظائف التي يقوم بها IL-6

سلسلة α (CD127)  وسلسلة γ لمستقبلات السيتوكينات الشائعة ، مشتركة مع مستقبلات IL-2 ، IL-4 ، IL-7 ، IL-9 ، IL-15 ، و IL-21 ، ويتم التعبير عنها في مجموعة متنوعة من الخلايا ⁽¹³⁾.

  الانترلوكين- 7 يعد بروتين كروي قابل للذوبان ذو وزن جزيئي 25 كيلو دالتون، يتم إنتاجه بواسطة الخلايا، مثل خلايا الكبد الجنينية Genetic hepatocytes ، والخلايا اللحمية Stromal Cells في نخاع العظام والغدة الزعترية Thymus gland  والخلايا الظهارية الأخرى ، بما في ذلك الخلايا الكيراتينية و المعوية ⁽¹⁴⁾ .

     يعد (IL-7) ضروري لتنظيم التوازن اللمفاوي اذ  تحفز هذه السيتوكينات استجابات  مماثلة  من الخلايا الليمفاوية  ، ولكنها  تلعب أدوارا متباينة  بشكل ملحوظ  في البيولوجيا اللمفاوية في الجسم الحي ⁽¹⁵⁾,يتم ا نتاج (IL-7) بواسطة الخلايا اللحمية في الأنسجة اللمفاوية وهو ضروري لتطوير الخلايا التائية واستمرارها في المحيط ، على عكس العديد

من  السيتوكينات الأخرى التي تعمل على  الخلايا  الليمفاوية ⁽¹⁶⁾.  أن وظيفة IL-7 هي تعزيز نمو الخلايا الليمفاوية في نخاع العظام والغدة الزعترية وكذلك توازن الخلايا التائية ⁽¹⁷⁾

الإنترفيرونات عائلة من البروتينات التي يتم إطلاقها بوساطة مجموعة متنوعة من الخلايا استجابة للعدوى التي تسببها الفيروسات ⁽¹⁸⁾ ،يتم تصنيفها على أساس تفاعل تسلسل النوكليوتيدات  Nucleotide Sequence مع مستقبلات محددة ، وموقع الكروموسومات Chromosomes  ، والبنية Structure، والخصائص الفيزيائية والكيميائية Physical and Chemical Properties  من قبل جميع أنواع الخلايا وحيدة النواة، اذ هناك ثلاث فئات رئيسية من الإنترفيرون ومنها:

• الإنترفيرون غير المناعي (الفا)  Interferon –α والذي تنتجه الكريات البيض.

•  وإنترفيرون بيتا  Interferon betaالذي تنتجه الأرومات الليفية  Fibroblasts .

•  أما الإنترفيرون المناعي كاما  Interferon –γفتنتجه الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية ⁽¹⁹⁾.

عامل نخر الورم - الفا 

يعد انترفيرون كاما نوع من انواع السايتوكينات  ذو وزن جزيئي  34 كيلو دالتون ، كان يُعتقد أن الخلايا الليمفاوية من النوع الأول من الخلايا المساعدة CD4 + T و CD8 + والخلايا الليمفاوية السامة للخلايا وخلايا NK  Nature Kills-تنتج حصريًا انترفيرون كاما ، ومع ذلك ، تشير البحوث الحديثة الى أن الخلايا الأخرى  مثل الخلايا البائية  والخلايا القاتلة الطبيعية  والخلايا التغصنية  Dendritic Cells والضامة تفرز أيضًا انترفيرون كاما  ^26)).

ان الإنترفيرون- كاما (IFN-γ) هو سيتوكين يلعب دورًا مهمًا في تحفيز وتعديل مجموعة من الاستجابات المناعية، ويتميز بأنه بروتين سكري متجانس مع وظيفة مناعية متعددة التوجهات، ويوصف بأنه مُعدِّل للالتهاب. ويسمى أيضًا المناعي أو النوع الثاني، IFN ⁽²⁷⁾.

 تنتمي الإنترفيرون إلى فئة كبيرة من البروتينات المعروفة باسم السيتوكينات، وهي جزيئات تستخدم للتواصل بين الخلايا لتحفيز الدفاعات الوقائية لجهاز المناعة التي تساعد في القضاء على مسببات الأمراض ^(28).

أثبتت احدى الدراسات ان الانترلوكينات تقوم بالمساهمة في  احداث امراضية داء السكري خصوصا الاشخاص البدناء وقد يعود ذلك السبب الى الآلية التي تعمل بها الانترلوكينات حيث تعمل على زيادة مقاومة الانسولين المستحثة بواسطة مستقبل الانجيوتنسين II^(66,65). وقد وجد أن هذا المستقبل يعمل على زيادة إنتاج أوكسيد النتريك (Nitric Oxide (NO في الكلية ويظهر هذا واضحا في الأشخاص المصابين باعتلال الشبكية المزمن نتيجة السكري ويعتبر هذا الاوكسيد أحد الجذور الحرة التي تلحق الضرر للكلى مما يؤشر الى قلة كفاءة عمل الكلى لدى المصابات بالسكري منذ فترة طويلة ⁽⁶⁷⁾. بالإضافة الى ذلك قد تحفز الانترلوكينات المضاعفات الناتجة بسبب الاصابة بالسكري مثل إنتاج الجذورالحرة وكذلك ارتفاع ضغط الدم وتصلب الشرايين ⁽⁶⁸⁾.

فضلاً عن ذلك فقد اظهر عدة دراسات ارتفاع مستويات الانترلوكينات وخصوصاً (انترلوكين-6، انترلوكين-7) في مصل المرضى المصابين بداء السكري ، ويعود السبب في ذلك الى بسبب مشاركة الانترلوكينات في العديد من العمليات الالتهابية والعمليات المناعية المختلفة وزيادة مستوياتها في الاختلالات الايضية مثل مرض السكري ، اضافة الى ذلك يعد IL-6 من السايتوكينات المرافقة للالتهاب والتي تفرزها الخلايا المناعية  والانسجة الدهنية والعضلات ولها القدرة على تسريع او تثبيط العمليات المناعية وقد ارتبط ارتفاع IL-6 مع مقاومة الانسولين وزيادة خطر الاصابة بالسكري ^(69-71).

تلعب الانترلوكينات  دورا هاما في تنظيم التمثيل الغذائي ، خاصة فيما يتعلق بتوازن الكلوكوز⁽⁷²⁾  يمتلك  IL-6  دورا هاما في الحث للتعبير الجيني القامع او الكاسح لاشارة السايتوكين 3 (SOCS-3)  والتي لها دور في منع اشارة الانسولين وبالتالي ضعف التأثير البايلوجي للانسولين⁽⁷³⁾ كما ويسبب انترلوكين 6 مقاومة الانسولين عن طريق تأثيره على منع فسفرة Phosphorylation of insulin receptor  مستقبلات الانسولين وكذلك المادة الاساس لمستقبلات الانسولين Insulin receptor substrate 1–IRS1  ⁽⁷⁴⁾. فضلا عن ذلك قد يتأثر افراز الانسولين ايضا بوجود الاجهاد التأكسدي مما يسبب تحريض الالتهاب في جزر لانكرهانز في البنكرياس وتشترك عدة عوامل في توليد الاجهاد التأكسدي وحدوث الالتهاب في خلايا بيتا للبنكرياس من بينها اﻟ IL-6 وهو ايضا له دور رئيسي في احداث التهاب منخفض الدرجة في انسجة البنكرياس مسببا ضعف افراز الانسولين وتطور الاصابة بداء السكري ^{(75 ، 76)}.   

يؤدي فقدان السيطرة على نسبة السكر الطبيعية في الدم نتيجة الإصابة بالسكري إلى تدهور في مستويات الكولسترول والدهون الثلاثية والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة والمنخفضة جدا إذ تشير العديد من الأدلة إلى أن اضطراب الدهون الموجودة الدم بسبب مقاومة الأنسولين أو عوامل مرتبطة ارتباطا وثيقا بمقاومة الأنسولين ، مثل السمنة ⁽⁷⁷⁾. قد تكون زيادة تدفق الأحماض الدهنية الحرة الثانوية لمقاومة الأنسولين وزيادة الحركيات الدهنية المسببة للالتهابات والسيتوكينات من الأنسجة الدهنية المتضخمة هي الاساس لهذه العلاقة نتيجة لهذا ارتفاع السكر في الدم وزيادة دهون الدم بيئة تصلب الشرايين داخل الدورة الدموية مما يؤدي إلى تزايد الإصابة بتصلب الشرايين Atherosclerosis‏ ^(79,78). 

تلعب الإنترلوكينات  دوراً اساساً لدى مرضى ضغط الدم باعتبارهم وسطاء رئيسيين للالتهاب، أذ ان تلف الأعضاء النهائية لدى الأفراد المصابين بارتفاع ضغط الدم سببها الانترلوكينات  والتي ممكن ان تقود الى امراض اخرى منها  تصلب الشرايين ^(80-82). أظهر IL-6 تأثيرات تليفية، مما أدى إلى تحديد كل من تليف الأوعية الدموية وتليف عضلة القلب ^{(83) .} تساهم كل من الخلايا المناعية والبطانية من خلال تفاعلها في الحالة الالتهابية لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم ، أذ يتم تنظيم التوازن بين السيتوكينات المسببة للالتهابات (IL-1 ، IL-6، IL-12، IL-18، IL-17، أو IL-) والسيتوكينات المضادة للالتهابات (IL-4، IL-10) بشكل محكم ويشارك بشكل مباشر في الأمراض القلبية الوعائية، ليس فقط في تطور HTN في حد ذاته، ولكن أيضًا في التوسط في تلف الأعضاء الطرفية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم مثل إعادة تشكيل البطين ومشاركة الكلى والدماغ ^(85,84). 

   كما وجد ان الحركيات الخلوية بادئة الالتهات Proinflammatory cytokines تتميز  في مرضى داء السكري النوع الأول من خلال دورها في تحطم خلايا بيتا المنتجة للانسولين الذي تتوسطه الخلايا التائية الفعالة والخلايا البلعمية Macrophages ⁽⁸⁶⁾. تستحث الخلايا المناعية في بداية إصابة خلايا بيتا وتبدأ بافراز حركيات خلوية بادئة للالتهاب مثل TNF-α و IFN-γ، فضلاً عن عدد من الحركيات الكيميائية Chemochines التي تعمل على جذب الخلايا المناعية مثل الخلايا الشجيرية Dendritic cell والخلايا البلعمية Microphages وخلايا T اللمفاوية التي تهاجم وتحطم خلايا بيتا ^(88,87).

 تحث الخلايا التائية الفعالة ذاتياً موت الخلية المستهدفة، اما بوساطة حث افراز الانزيمات المحطمة مثل Perforin و Granzymes او من خلال حث افراز الحركيات الخلوية بادئة الالتهاب مثل TNF-α و IFN-γ، أو بزيادة التعبير عن مستقبلات Fab على سطح الخلايا المستهدفة، وجميع هذه العوامل تساهم في قتل خلايا بيتا في مرضى السكري النوع الأول ^(89،90). ومن جانب اخر تباينت نتائج انترفيرون كاما لدى مرضى داء السكر في العديد من الدراسات اذ اظهرت نتائج عدد من الدراسات منها ^(92,91) الى ارتفاع مستوى الانترفيرون كاما لدى مرضى داء السكر من النوع الثاني ، في حين اشار Kartika  وجماعته ⁽⁹³⁾ الى انخفاض مستواه لدى المرضى مقارنة بالأصحاء ، وهذا الانخفاض قد يعود الى انخفاض انتاج الانترفيرون كاما لدى المرضى ⁽⁹⁴⁾ .

 فضلاً عن ذلك اظهرت عدة دراسات حول ل ارتفاع مستوى  TNF-αمع نتائج العديد من الدراسات ^{(95,، 96)} والذين اشاروا في دراستهم الى حصول ارتفاع في مستوى السايتوكينات الالتهابية بما في ذلك TNF-α في امصال دم المرضى المصابين بداء السكر من النوعين الاول والثاني ، لذلك يعد الالتهاب المزمن عاملاً حاسمًا يساهم في تطور مرض السكري من النوع الثاني  اذ ان تطوره  قد يؤدي الى إنتاج السيتوكينات الالتهابية العالية  بما في ذلك TNF-α ,IL-6 والناتجة عن مقاومة الأنسولين وتطور مرض السكري ⁽⁹⁷⁾. 

  أشارت دراسات عديدة أن كلا من مرضى النوع الأول والنوع الثاني لديهم بشكل ملحوظ مستويات مرتفعة من مصل TNF-α والتي أظهرت وجود الارتباط الإيجابي مع مقاومة الأنسولين ^(98،99). وقد يعود الارتفاع في مستويات هذا العامل في انه يربط مستوى TNF-α في البلازما بكمية من الدهون الحشوية مرضى السكري الخاضعين للرقابة عن طريق الخفض الحاد للكلوكوز الدم كذلك قد يعود السبب الى ان مستوى TNF-a له تأثير إيجابي قوي الارتباط مع HbA1c‏ وكان مرتبطا إيجابيا مع مقاومة الإنسولين. وتشير الدراسات إلى أن TNF-a يلعب دورا مهما في التسبب في T2DM عبر الآليات المتعلقة بعمل الإنسولين المحيطي المستقل عن اللبتين  ⁽¹⁰⁰⁾.

يعرف عدم قدرة الخلايا على الاستجابة لمستويات الإنسولين الفسيولوجية بمقاومة الإنسولين وهي الحالة المميزة لتطور T2DM. يلعب TNF-a دورا مهما في تطوير مقاومة الإنسولين بطريقة تقلل من التعبير عن ناقل الجلوكوز من النوع 4  وهو ناقل جلوكوز منظم بالإنسولين وموجود أساسا في الخلايا الدهنية والهيكل العظمي وعضلات القلب ^{(101-103) .}

يلعب -TNF دورا حيويًا في الفسيولوجيا المرضية المقاومة الإنسولين خاصة عند الذكور الذين لديهم مؤشر كتلة جسم أكبر مقارنة بالإناث ⁽¹⁰⁴⁾. وجد في دراسة ان اعطاء الحيوانات المختبرية للسايتوكين (عامل نخر الورم ) يعمل على ضعف عمل الانسولنين مقارنة بالحيوانات المختبرية كمجموعة سيطرة ⁽¹⁰⁵⁾.

يلعب الالتهاب دورًا مهما في السمنة وبين الجزئيات الاشارية المحفزة للالتهابات التي تساهم في بدء الالتهاب ⁽¹⁰⁶⁾. كما ويعرف الالتهاب المزمن منخفض الدرجة Low graded chronic inflammation   بأنه سمة مهمة من سمات مرضى داء السكر من النوع الثاني اذ تعمل السايتوكينات TNF-α,IL-6 كعوامل محفزة للالتهاب وعوامل محفزة في تطوير خلل وظيفي مقاوم للانسولين وخلايا بيتا والذي يسبق تطور او تقدم داء السكر من النوع الثاني  اذ ينظم IL-6 التعبير الجيني لمضادات الالتهاب مثل IL-7,IFN-γ ويثبط احيانا التعبير عن TNF-α  و IL-1β ⁽¹⁰⁷⁾ .

   ان زيادة مستوى الكلوكوز في الدم لدى المرضى قد تكون مفيدة للسايتوكينات المضادة للالتهاب مثل IL-19,IFN-γ للاستفادة من السكر في القضاء على الفايروس وهذا قد يفسر قصر متوسط ايام الاستشفاء لمرضى داء السكر  ، كما ويمثل المستويات المرتفعة التكيفية منIL-6 كأحد الاليات التعويضية لتقليل الالتهاب والحفاظ على توازن الكلوكوز ضمن المستوى الطبيعي. اذ وجد ان داء السكري يتسبب في  حصول زيادة استجابة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والتي يُشار إليها بالإفراز المعزز لـ IL-1 و IL-6 و IL-8 و TNF-α ، اذ يعاني مرضى السكري من التهاب منخفض الدرجة بشكل مستمر يسهل حدوث عاصفة خلوية ، والتي بدورها ترتبط ارتباطًا مباشرًا بحدة الالتهاب الرئوي لعدوى كوفيد-19 وبالتالي مسببة الوفاة ⁽¹⁰⁸⁾. لذلك قد تعمل الحالة الأساسية للالتهابات الموجودة في مرض السكري على تفاقم الأمر، لأن زيادة الخلايا المناعية الفطرية النشطة في الأنسجة الأيضية تؤدي إلى زيادة إنتاج  تلك السايتوكينات، وخاصة IL-1β و TNFα ، والتي يمكن أن تعزز مقاومة الأنسولين وبالتالي حصول تلف للخلايا ⁽¹⁰⁹⁾ .

  ارتبطت زيادة مستوى السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل IL-1  و IFN-γ و TNFα لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم ، أذ أن بعض السيتوكينات (أي IL-6) تحدد استجابة ارتفاع ضغط الدم للأنجيوتنسين II، ⁽¹¹⁰⁾. اذ اشارت دراسة الى الدور السريري للخلايا المناعية في ارتفاع ضغط الدم ، اذ وجد ان الجهاز المناعي الفطري والتكيفي يساهم في التسبب في ارتفاع ضغط الدم عن طريق تعديل توازن الصوديوم الكلوي ، تدفق الدم ، وظائف الاوعية الدموية والخلايا الظهارية في الكلى ، اذ تعد الخلايا الوحيدة او الخلايا البلعمية واللمفاوية التائية كوسائط محورية لاستجابات ارتفاع ضغط الدم ، لذلك تعمل السايتوكينات ومنها عامل نخر الورم والانترلوكينات والانترفيرون على تضخيم ارتفاع ضغط الدم ⁽¹¹¹⁾. كما وجد ان هناك ادلة تشير الى زيادة وسطاء الالتهاب والمعروفة بالسايتوكينات في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم مما يؤدي الى حدوث حالة من الالتهاب المزمن ، اذ يؤدي هذا الالتهاب المزمن الى خلل في بطانة الاوعية الدموية عن طريق زيادة السايتوكينات المسببة للالتهابات ، كما وجد ان  زيادة اصناف الاوكسجين التفاعلية ترتبط بانتاج الانترلوكينات منها انترلوكين -6 وعامل نخر الورم لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ⁽¹¹²⁾.

   ان السايتوكينات الالتهابية تشارك في العديد من العمليات الخلوية بدءا من الالتهاب وحتى تلف الانسجة وتجديدها ، اذ انها تعمل على تحفيز تجنيد الخلايا المناعية وتنشيطها وتلعب دورا هاما في تطور الامراض ^{(113 ، 114)}  لذا وجد ان الانترلوكينات باعتبارها وسطاء رئيسية للالتهابات تلعب دورا في تلف الاعضاء النهائية لدى الافراد المصابين بارتفا ضغط الدم ⁽¹¹⁵⁾.لذا فان زيادتها تعمل على حدوث العديد من الامراض المرافقة لضغط الدم ومن الامراض القلبية وتصلب الشرايين  نتيجة التغيرات الميكانيكية التي تحدثها الخلايا المناعية⁽¹¹⁶⁾. اذ وجد ان انترلوكين-6 يظهر مستويات ونتائج واعدة كمؤشر حيوي لذا اقترحت العديد من الدراسات زيادة مستوياته  تعد عوامل خطر مستقلة لتطور ارتفاع انواع اخرى من السايتوكينات ومنها عامل نخر الورم لدى مرضى الضغط ⁽¹¹⁷

1. Schuurman JJ, Bong SB, Einarsson R. Determination of serum tumor markers TPS and CA 15-3 during monitoring of treatment in metastatic breast cancer patients. Anticancer research. 1996;16(4B):2169-72.

2. Lin JX, Leonard WJ. The common cytokine receptor γ chain family of cytokines. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018;10(9):a028449.

3. Opal, S.M. and DePalo, V.A. Anti-inflammatory cytokines. Chest. 2000;117(4):1162-72.

4. Garbers, C.; Heink, S.; Korn, T. and Rose-John, S. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine. Nature Reviews Drug Discovery. 2018;17(6):395-412.

5. Ostrowski, K.; Rohde, T.; Asp, S.; Schjerling, P.; Pedersen, B.K. Pro‐and anti‐inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. The Journal of physiology. 1999;515(1):287-91.

6. -Lee MH, Means Jr RT. Anti-inflammatory cytokines and Interleukin-10 . Chest. 2004;156(4):182-72.

7. MIZEL, Steven B. The interleukins 1. The FASEB journal, 1989, 3.12: 2379-2388-

8. COMMINS, Scott P.; BORISH, Larry; STEINKE, John W. Immunologic messenger molecules: cytokines, interferons, and chemokines. Journal of Allergy and Clinical immunology, 2010, 125.2: S53-S72.

9. Luan YY, Yao YM. The clinical significance and potential role of C-reactive protein in chronic inflammatory and neurodegenerative diseases. Front Immunol .2018; 9: 1302–1308.

10. Jones, S. A., Jenkins, B. J. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nature Reviews Immunology,  2018 ; 18(12), 773-789.

11.  Kobayashi, M., Fitz, L., Ryan, M., Hewick, R. M., Clark, S. C., Chan, S., & Trinchieri, G. Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes. The Journal of experimental medicine, 1989; 170(3), 827-845.‏

12. -Chaloob, A. K. Correlation of interleukin 6 (IL-6) with estrogen and progesterone receptor expression in breast cancer patients. Journal of the Faculty of Medicine Baghdad, 2010; 52(4), 438-440.‏

13.  Barata JT, Durum SK, Seddon B. Flip the Coin: IL-7 and IL-7R in Health and Disease. Nat Immunol .2019; 20(12):1584–93. 

14. Alpdogan O, van den Brink MR. IL-7 and IL-15: Therapeutic Cytokines for Immunodeficiency. Trends Immunol .2005; 26(1):56–64. 

15. MA, Averil; KOKA, Rima; BURKETT, Patrick. Diverse functions of IL-2, IL-15, and IL-7 in lymphoid homeostasis. Annu. Rev. Immunol. 2006; 24: 657-679.‏

16. Mazzucchelli, Renata; DURUM, Scott K. Interleukin-7 receptor expression: intelligent design. Nature Reviews Immunology, 2007; 7.2: 144-154.

17. HUANG, Hsin-Ying; LUTHER, Sanjiv A. Expression and function of interleukin-7 in secondary and tertiary lymphoid organs. In: Seminars in immunology. Academic Press, 2012;. 175-189.

18. Bandurska K, Krol I, Myga-Nowak M. Interferons: between structure and function. Postepy Hig Med Dosw. Postepy Hig Med Dosw (Online) . 2014;  6;68:428-40.

19. Price GE, Gaszewska-Mastarlarz A, Moskophidis D. The role of alpha/beta and gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice. J Virol Internet. 2000;74(9):3996–4003. 

20. Al-dulaimy NH, Hassan AJ, Al-Araji SM. Estimation of interferon-α (IFN-α) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in female rats immunized by human breast cancer cell line T47D. Journal of University of Babylon. 2016;24(9). 

21. Ijaz A, Mehmood T, Qureshi AH, et al.. Estimation of ionized calcium, total calcium and albumin corrected calcium for the diagnosis of hypercalcaemia of malignancy. JournalCollege of Physicians and Surgeons of Pakistan. 2006;16(1):49. 

22. Shuey KM, Brant JM. Hypercalcemia of malignancy: Part II. Clinical journal of oncology nursing. 2004;8(3):321-3.

23. Guise TA. Parathyroid hormone‐related protein and bone metastases. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 1997;80 (S8):1572- 80.

24. Papadopoulou E, Tripsianis G, Anagnostopoulos K, Tentes I, Kakolyris S, Galazios G, Sivridis E, Simopoulos K, Kortsaris A. Significance of serum tumor necrosis factor-alpha and its combination with HER-2 codon 655 polymorphism in the diagnosis and prognosis of breast cancer. The International journal of biological markers. 2010;25(3):126-35. 

25. Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation and pain. International anesthesiology clinics. 2007;45(2):27.

26. Negishi, H., Taniguchi, T. Yanai, H. The interferon (IFN) class of cytokines and the IFN regulatory factor (IRF) transcription factor family, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. Cold Spring Harbor Lab. 2018; 10(11) : a028423.

27. Rosen, E.D. and Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor-a as a mediator of insulin resistance of obesity. Currnt Opintion Endocrinology Diabetes, 1999; 6:170-176.

28. Jump up. An overview of the immune system.” Lancet. C. 357 A. 9270: 1777–89. June 2001.

29. AL-RAWI, M. A. A., et al. Interleukin 7 upregulates vascular endothelial growth factor D in breast cancer cells and induces lymphangiogenesis in vivo. Journal of British Surgery, 2005; 92.3: 305-310.                                                                                                                   

30. BOESCH, Maximilian, et al. Interleukin 7-expressing fibroblasts promote breast cancer growth through sustenance of tumor cell stemness. Oncoimmunology, 2018; 7.4: e1414129.

31. Jianbao Gao, Lintao Zhao, et al. Mechanism of Action of IL-7 and Its Potential Applications and Limitations in Cancer Immunotherapy. nt. J. Mol. Sci. 2015; 16(5): 10267-10280.                                                                                                                                          32- Zarogoulidis, Paul, et al. Interleukin-7 and interleukin-15 for cancer. Journal of Cancer, 2014; 5.9: 765.

32. Hussein, Abeer Mohammed, Alia H, A, Haider L,M, Study of Certain Biomarkers and Immunohistochemical Parameters in Iraqi Breast Cancer Women, Degree of Doctor, University of Baghdad, College of Science for Women.2020 .

33. Thwani AN. Serum level of Interleukin-6 in Breast Cancer Iraqi Women. Iraqi Journal of Cancer and Medical Genetics. 2018;5(1). 

34. Ranjan S, Sinha A. Breast cancer: role of proinflammatory cytokines in the clinical presentation. Medical Journal of AlMuthanna. 2014;1(1):1-8.

35. Al-Hassan AA, Muhymen NA, Ghany AA. Possible Role of Th2 Cell-Related Cytokines (IL-6 and IL-10) in Breast Cancer. Iraqi Journal of Medical Sciences. 2010;8(2). 

36. Ali, N.K.M.; Younis, R.M. and Salai, J.S. Biomarkers for evaluating response to chemotherapy in metastatic breast cancer patients. J. Fac. Med. Baghdad.2017; 59 (2).

37. Lithgow D, Covington C. Chronic inflammation and breast pathology: a theoretical model. Biological research for nursing. 2005;7(2):118-29. 

38. Carpi A, Nicolini A, Antonelli A, Ferrari P, Rossi G. Cytokines in the management of high risk or advanced breast cancer: an update and expectation. Current Cancer Drug Targets. 2009;9(8):888-903.

39. Maycotte P, Jones KL, Goodall ML, Thorburn J, Thorburn A. Autophagy supports breast cancer stem cell maintenance by regulating IL6 secretion. Molecular cancer research. 2015;13(4):651-8.

40. Yu M, Zhou X, Niu L, Lin G, Huang J, Zhou W, Gan H, Wang J, Jiang X, Yin B, Li Z. Targeting transmembrane TNF-α suppresses breast cancer growth. Cancer research.2016: 1;73(13):4061-74.

41. Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. Nature reviews cancer.2009;9(5):361-71. 

42. Gilmore TD. Introduction to NF-κ B: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006;25(51):6680-4.

43. 44-Xia Y, Shen S, Verma IM. NF-κB, an active player in human cancers. Cancer immunology research.2014. 1;2(9):823-30.

44. Lafont E, Draber P, Rieser E, Reichert M, Kupka S, de Miguel D, Draberova H, von Mässenhausen A, Bhamra A, Henderson S, Wojdyla K. TBK1 and IKKε prevent TNF-induced cell death by RIPK1 phosphorylation. Nature cell biology.2018;20(12):1389-99.

45. Perez D, White E. TNF-α signals apoptosis through a Biddependent conformational change in Bax that is inhibited by E1B 19K. Molecular cell.2000. 1;6(1):53-63.

46. Mariappan N, Elks CM, Fink B, Francis J. TNF-induced mitochondrial damage: a link between mitochondrial complex I activity and left ventricular dysfunction. Free Radical Biology and Medicine. 2009;46(4):462-70. 

47. Haklar G, Sayin-Özveri E, Yüksel M, Aktan AÖ, Yalçin AS. Different kinds of reactive oxygen and nitrogen species were detected in colon and breast tumors. Cancer letters. 2001;165(2):219-24.

48. García‐Tuñón I, Ricote M, Ruiz A, Fraile B, Paniagua R, Royuela M. Role of tumor necrosis factor‐α and its receptors in human benign breast lesions and tumors (in situ and infiltrative). Cancer science. 2006;97(10):1044-9. 

49. Li P, Zheng Y, Chen X. Drugs for autoimmune inflammatory diseases: from small molecule compounds to anti-TNF biologics. Frontiers in pharmacology. 2017;8:460.

50. Omid KarimdadiSariani a, Sara Eghbalpour b, Elahe Kazemi c, Kimia Rafiei Buzhani d, Farhad Zaker. Pathogenic and therapeutic roles of cytokines in acute myeloid leukemia. CytokineVolume 142, June 2021, 155508.

51. Diyu Hou, Xiaoming Zheng, Danni Cai . Interleukin-6 Facilitates Acute Myeloid Leukemia Chemoresistanc e via Mitofusin 1–Mediated Mitochondrial Fusion. Mol Cancer Res .2023; 21 (12): 1366–1378.

52. Suheil Albert Atallah-Yunes * and Michael J. Robertson. Cytokine Based Immunotherapy for Cancer and Lymphoma: Biology, Challenges and Future Perspectives. Published online 2022 ; 20.

53. Chen DS, Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 2013; 39(1):1–10. 

54. Mantovani A, Barajon I, Garlanda C. Il-1 and Il-1 Regulatory Pathways in Cancer Progression and Therapy. Immunol Rev .2018; 281(1):57–61. 

55. Micallef MJ, Tanimoto T, Kohno K, Ikeda M, Kurimoto M. Interleukin 18 Induces the Sequential Activation of Natural Killer Cells and Cytotoxic T Lymphocytes to Protect Syngeneic Mice From Transplantation With Meth a Sarcoma. Cancer Res .1997; 57(20):4557–63. 

56. Tugues S, Burkhard S, Ohs I, Vrohlings M, Nussbaum K, Vom Berg J, et al.. New Insights Into Il-12-Mediated Tumor Suppression. Cell Death Differ .2015; 22(2):237–46. 

57. Castro F, Cardoso AP, Gonçalves RM, Serre K, Oliveira MJ. Interferon-Gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. Front Immunol .2018; 9:847. 

58. Kirkwood JM, Ernstoff M. Melanoma: Therapeutic Options With Recombinant Interferons. Semin Oncol (1985) 12(4 Suppl 5):7–12. 

59. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, Sznol M, Parkinson DR, Louie AC. Results of Treatment of 255 Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Who Received High-Dose Recombinant Interleukin-2 Therapy. J Clin Oncol .1995; 13(3):688–96. 

60. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K, et al.. High-Dose Recombinant Interleukin 2 Therapy for Patients With Metastatic Melanoma: Analysis of 270 Patients Treated Between 1985 and 1993. J Clin Oncol .1999;17(7):2105. 

61. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Reyes F, Haioun C, Leporrier M, et al.. Recombinant Interferon Alfa-2b Combined With a Regimen Containing Doxorubicin in Patients With Advanced Follicular Lymphoma. Groupe D'etude Des Lymphomes De L'adulte. N Engl J Med .1993; 329(22):1608–14. 

62. Golomb HM, Jacobs A, Fefer A, Ozer H, Thompson J, Portlock C, et al.. Alpha-2 Interferon Therapy of Hairy-Cell Leukemia: A Multicenter Study of 64 Patients. J Clin Oncol .1986; 4(6):900–5. 

63. Groopman JE, Gottlieb MS, Goodman J, Mitsuyasu RT, Conant MA, Prince H, et al.. Recombinant Alpha-2 Interferon Therapy for Kaposi's Sarcoma Associated With the Acquired Immunodeficiency Syndrome. Ann Intern Med .1984; 100(5):671–6. 

64.  Shu, L., Zien, K., Gutjahr, G., Oberholzer, J., Pattou, F., KerrConte, J., & Maedler, K. (2012). TCF7L2 promotes beta cell regeneration in human and mouse pancreas. Diabetologia, 55, 3296-3307.‏

65. De Morales, J. M. G. R., Puig, L., Daudén, E., Cañete, J. D., Pablos, J. L., Martín, A. O., ... & González-Gay, M. Á. (2020). Critical role of interleukin (IL)-17 in inflammatory and immune disorders: An updated review of the evidence focusing in controversies. Autoimmunity reviews, 19(1), 102429.

66. Szkudelska, K., Okulicz, M., Hertig, I., & Szkudelski, T. (2020). Resveratrol ameliorates inflammatory and oxidative stress in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. Biomedicine & Pharmacotherapy, 125, 110026.

67. Qiu, A. W., Cao, X., Zhang, W. W., & Liu, Q. H. (2021). IL-17A is involved in diabetic inflammatory pathogenesis by its receptor IL-17RA. Experimental Biology and Medicine, 246(1), 57-65.

68. Zeng, C., Shi, X., Zhang, B., Liu, H., Zhang, L., Ding, W., & Zhao, Y. (2012). The imbalance of Th17/Th1/Tregs in patients with type 2 diabetes: relationship with metabolic factors and complications. Journal of molecular medicine, 90, 175-186.

69. Ali. E.N. , Khadem .A.A. and Muhammed .H.J. Detremantion of IL-6 and CRP in Patients with Type Two-Diabetes Mellitus in Baghdad /Iraq. J of Unv of Bab. for pure and App. Sci. 2019; 27 (3).

70. Sandler, K. Bendtzen, D.L. Eizirik, M. Welsh, “Interleukin-6 affects insulin secretion and glucose metabolism of rat pancreatic islets in vitro, J. of End.  1990 ; 126: 1288-1294.

71. Zhao, R., Sun, Y., Zhang, Y., Wang, W., Wang, S., Wang, C& Chen, L. Distinguishable immunologic characteristics of COVID-19 patients with comorbid type 2 diabetes compared with nondiabetic individuals. Mediators of Inflammation, 2020.‏

72. Bastard J-P, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw. 2006;17(1):4–12.

73. Gillies N, Pendharkar SA, Asrani VM, Mathew J, Windsor JA, Petrov MS. Interleukin-6 is associated with chronic hyperglycemia and insulin resistance in patients after acute pancreatitis. Pancreatology. 2016;16(5):748–55.

74. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, Hoffmann K, Bergmann MM, Ristow M, Boeing H, Pfeiffer AF. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: Results of the prospective population-based european prospective investigation into cancer and nutrition (epic)-potsdam study. Diabetes. 2003;52(3):812–7

75. Akash MS, Shen Q, Rehman K, Chen S. Interleukin-1 receptor antagonist: a new therapy for type 2 diabetes mellitus. J Pharmaceut Sci. 2012;101(5):1647–58.

76. Selvin, E., Steffes, M. W., Zhu, H., Matsushita, K., Wagenknecht, L., Pankow, J., ... & Brancati, F. L. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. New England Journal of Medicine, 2010;  362 (9), 800-811.

77. Chehade, J. M., Gladysz, M., & Mooradian, A. D. Dyslipidemia in type 2 diabetes: prevalence, pathophysiology, and management. Drugs,  2013; 73, 327-339.

78. Regmi, P., Gyawali, P., Shrestha, R., Sigdel, M., Mehta, K. D., & Majhi, S. Pattern of dyslipidemia in type-2 diabetic subjects in Eastern Nepal. J Nepal Assoc Med Lab Sci,2009; 10(1), 11-13.

79. M. J. Mulvany, “Small artery remodelling in hypertension,” Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,  2012; 110( 1): 49–55, 2012.

80. E. Spinas, S. K. Kritas, A. Saggini et al., “Role of mast cells in atherosclerosis: a classical inflammatory disease,” International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 2014;  27( 4): 517–521, 2014.

81. M. V. Singh, M. W. Chapleau, S. C. Harwani, and F. M. Abboud, “The immune system and hypertension,” Immunologic Research, 2014;  59( 1–3) : 243–253, 2014.

82. A. Mahmud and J. Feely, “Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension,” Hypertension,  2005; 46( 5) : 1118–1122, 2005.

83.  C. M. Ferrario and W. B. Strawn, “Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease,” American Journal of Cardiology, 2006 ; 98( 1) : 121–128, 2006.

84. M. M. Manhiani, J. E. Quigley, M. J. Socha, K. Motamed, and J. D. Imig, “IL6 suppression provides renal protection independent of blood pressure in a murine model of salt-sensitive hypertension,” Kidney and Blood Pressure Research,  2007; 30( 4) : 195–202, 2007.

85.  Eizirik, D. L. and  Mandrup-Poulsen, T. A choice of death: the signaltransduction of immune-mediated beta-cell apoptosis. J. Diabetol.  2001; 44(12):2115-2133.

86. Nakayama, M., Abiru, N., Moriyama, H., Babaya, N., Liu, E., Miao, D., Yu, L., Wegmann, D. R., Hutton, J. C., Elliott, J. F. and Eisenbarth, G. S. (2005). Prime role for an insulin epitope in the development of Type [Thinsp]1 diabetes in Nod Mice. Nature. 2005 ; 435( 7039):220-223.

87. Lieberman, S. M., Evans, A. M., Han, B., Takaki, T., Vinnitskaya, Y., Caldwell, J. A., Serreze, D. V., Shabanowitz, J., Hunt, D. F., Nathenson, S. G., Santamaria, P. and DiLorenzo, T. P. Identification of the Cell Antigen targeted by a prevalent population of pathogenic Cd8+ T Cells in autoimmune diabetes. Proc.Nat. Acad. Sci. USA. 2003; 100 (14):8384-8388.

88. Suk, K., Kim, S., Kim, Y.-H., Kim, K.-A., Chang, I., Yagita, H., Shong, M. and Lee, M.-S. Ifn-Synergism as the final effector in autoimmune diabetes: A key role for Stat1/Ifn regulatory factor-1 pathway in pancreatic cell death. J. Immunol. 2001; 166(7):4481-4489.

89. Devin, A., Cook, A., Lin, Y., Rodriguez, Y., Kelliher, M. and Liu, Z. G. The Distinct Roles of Traf2 and Rip in Ikk Activation by Tnf-R1: Traf2 Recruits Ikk to Tnf-R1 While Rip Mediates Ikk Activation. Immunity.  2000; 12 (4):419-429..

90. Jasem, M. A. Autoantibodies and cytokines levels in type1 diabetes patients. Iraqi Postgrad. Med. J.2013; 12(3):351-358.

91. Kikodze, N. Cytokines and T regulatory cell in the pathogenesis of type1 diabetes. Georgian Med. News J.2014; 222:29-3.

92. Saleh  M A and Khalaf  S A .Study a level of TNF-α and INF-Ƴ in patients with Type I and II Diabetes Mellitus in diayla governorate Diyala J.l for P. Sci.2017; 13 (3).

93. Kartika , R. Purnamasari D, Pradipta S, Larasati , R A , Wibowo H. Impact of low interferon-γ and il-10 levels on tnf-α and il-6 production by pha-induced pbmcs in type 2 diabetes mellitus. Journal of Inflammation Research. 2020; 13: 187.

94. Marissa, N., Marlinda, M., Maulidar, M., Wilya, V., Ramadhan, N., & Hadifah, Z. Interferon gamma concentration in diabetes mellitus and dyslipidemia patient. Health Sci. J of Ind,2021; 12(2): 74-80. 

95. Cheung, C.G., Vania  M ,  Ang M , Chee  S  P .  Comparison of aqueous humor cytokine and chemokine levels in diabeticpatients with and without retinopathy. Mol Vis. 2012; 18: 830–837.

96. Majeed M E  , Mousa M. .Estimation the levels of interleukin 6 and tumor necrosis factor-alpha patients with diabetic type 2 in Tikrit city Tikrit Journal of Pure Science . 2019; 24 (4).

97. Lee, M.- S. Role of Innate Immunity in the pathogenesis of type 1 and type 2 Diabetes . J . Korean Med Sci ;  2014; 29 : 1038 - 1041.

98.  Qiao, Y. C., Chen, Y. L., Pan, Y. H., Tian, F., Xu, Y., Zhang, X. X., & Zhao, H. L. The change of serum tumor necrosis factor alpha in patients with type 1 diabetes mellitus: A systematic review and metaanalysis. PloS one, 2017; 12(4), e0176157.

99. Liu, C., Feng, X., Li, Q., Wang, Y., Li, Q., & Hua, M. (2016). Adiponectin, TNF-α and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. cytokine, 86, 100-109.. 

100. Bertin, E., Nguyen, P., Guenounou, M., Durlach, V., Potron, G., & Leutenegger, M. Plasma levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) are essentially dependent on visceral fat amount in type 2 diabetic patients. Diabetes & metabolism, 2000; 26(3): 178-182.

101. Guilherme, A., Virbasius, J. V., Puri, V., & Czech, M. P. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature reviews Molecular cell biology 2008; , 9(5): 367-377.

102. Olson, A. L. Regulation of GLUT4 and insulin-dependent glucose flux. International Scholarly Research Notices, 2012.

103. Carter-Kent, C., Zein, N. N., & Feldstein, A. E. Cytokines in the pathogenesis of fatty liver and disease progression to steatohepatitis: implications for treatment. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 2008; 103(4): 1036-1042.

104. Dong, Y., Dekens, D. W., De Deyn, P. P., Naudé, P. J., & Eisel, U. L. Targeting of tumor necrosis factor alpha receptors as a therapeutic strategy for neurodegenerative disorders. Antibodies,  2015; 4(4): 369-408.

105. De Oliveira dos Santos, A. R., de Oliveira Zanuso, B., Miola, V. F. B., Barbalho, S. M., Santos Bueno, P. C., Flato, U. A. P., ... & dos Santos Haber, J. F. Adipokines, myokines, and hepatokines: crosstalk and metabolic repercussions. International Journal of Molecular Sciences,  2021; 22(5), 2639

106. M. Akbari and V. Hassan-Zadeh, “IL-6 signalling pathways and the development of type 2 diabetes,” Inflammopharmacology, 2018 ;  26( 3) : 685–698.

107. Azar WS, Njeim R, Fares AH, Azar NS, Azar ST, El Sayed M, Eid AA. COVID-19 and diabetes mellitus: how one pandemic worsens the other. Rev Endocr Metab Disord. 2020; 21:451-463. 

108. Ryan PM, Caplice NM. Is Adipose Tissue a Reservoir for Viral Spread, Immune Activation and Cytokine Amplification in COVID-19. Obesity .2020; 28(7):1191–94. 

109. Daniela Maria Tanase, Evelina Maria Gosav, Smaranda Radu.et al. Arterial Hypertension and Interleukins: Potential Therapeutic Target or Future Diagnostic Marker. Volume 2019 .

110. 199-Yi Wen & Steven D. Crowley. Renal Effects of Cytokines in Hypertension. First Online: 09 August 2019   

111. Daniela Maria Tanase, Evelina Maria Gosav,1,2Smaranda Radu,3,4Anca Ouatu,1,2Ciprian Rezus,1,2Manuela Ciocoiu,5Claudia Florida Costea,6and Mariana Floria1,2. Arterial Hypertension and Interleukins: Potential Therapeutic Target or Future Diagnostic Marker? International Journal of Hypertension. Volume 2019, Article ID 3159283, 17 pages.

112. J. Ma, H. Han, L. Ma et al., “Te immunostimulatory efects of retinoblastoma cell supernatant on dendritic cells,” Protein & Cell,  2014; 5( 4) : 307–316, 2014.

113.  E. Spinas, S. K. Kritas, A. Saggini et al., “Role of mast cells in atherosclerosis: a classical infammatory disease,” International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 2014;  27, ( 4) : 517–521, 2014.

114. M. V. Singh, M. W. Chapleau, S. C. Harwani, and F. M. Abboud, “Te immune system and hypertension,” Immunologic Research,  2014; 59(1–3) : 243–253, 2014.

115. T. J. Guzik and R. M. Touyz, “Oxidative stress, infammation, and vascular aging in hypertension,” Hypertension, 2017;  70( 4) : 660–667, 2017.

116. M. Naya, T. Tsukamoto, K. Morita et al., “Plasma interleukin-6 and tumor necrosis factor- can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients,” Hypertension Research, 2007; 30( 6) : 541–548, 2007.